Elle commence sa carrière en tant que portraitiste indépendante, mais le travail en studio ne lui suffit plus. Elle s'intéresse plus particulièrement à la misère des sans-abris de sa ville, San Francisco.

En 1935, elle entame sa plus importante commande de photographies - et celle qui la rendra célèbre : elle travaille sur le projet photographique de la FSA (Farm Security Administration). Dans ses images elle témoigne des difficultés et des conditions de travail dans les campagnes américaines. C'est dans le cadre de ce reportage qu'elle réalise en 1936 le portrait intitulé « The Migrant Mother », image qui deviendra mondialement connue.