En 1930, sa rencontre avec Paul Strand lui fait découvrir dans la photo son véritable moyen d'expression. La conception strandienne d'une photographie pure le conforte dans ses intentions. Il fonde avec les photographes Imogen Cunningham, John Paul Edwards, Sonya Noskowiak, Henry Swift, Williard van Dyke et Edward Weston le groupe « f-64 ». Les membres prônaient le dogme d'une photographie caractérisée par la plus grande profondeur de champ et la définition la plus pointue au niveau du détail.

En 1941, il développe son « Zone-Système », méthode de calcul du temps d'exposition et de développement qui devait rendre une densité optimale des valeurs de gris. Il publie plus de 24 albums photos sur les parcs nationaux américains.